生物、医药和医疗器械技术

本发明公开了一种TMC-435重要中间体的制备方法，其步骤为：1、化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C；2、化合物C经付克酰基化反应得化合物D；3、化合物D经铁粉还原为氨基化合物-中间体Ⅰ；4、化合物E经羰基α-位溴化反应得化合物F；5、化合物F与硫脲环合得化合物G；6、化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H；7、化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J；8、化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体Ⅱ；9、中间体Ⅱ与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N-酰化反应得化合物L；10、化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A。本方法生产成本、设备要求低，工艺稳定性高。

TMC-435重要中间体，化学名：4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉，美国化学文摘登录号CAS：923289-21-8，具有式A结构式Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，由杨森和Medivir联合开发，用于基因-1型慢性丙型肝炎患者代偿性肝脏疾病的治疗。Simeprevir被认为通过阻断使HCV在宿主细胞内生存和复制的蛋白酶而产生作用。 2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad)获日本劳动卫生福利部批准，与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合用药，用于基因型-1慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者的治疗，这是Simeprevir获得的全球首个监管批准。

(1)合成中间体Ⅰ时，采用了价格相对便宜的2-甲基-3-硝基苯酚，并且先酰化后还原，避免了使用价格昂贵的三氯化硼，从而有效的降低了生产成本，提高了产品的收率。(2)合成中间体Ⅱ过程中，选择化合物G与亚硝酸叔丁酯反应一步得到化合物H,简化了反应过程，并且后处理简单；采用化合物H与氰化亚铜反应得氰基化合物I和酰胺化合物J，碱性条件下水解得到中间体Ⅱ，避免了使用二氧化碳气体，简化了反应过程，提高了产品收率。