新材料及其应用

纳米多孔氧化铝(NAA)作为开发具有临床应用的装载和释放活性药物的理想储层，通过改变孔隙尺寸制造多种类型纳米结构的NAA来控制药物的装载和释放是解决临床应用的关键因素。目前基于NAA平台的药物释放系统面临的问题集中在多药物载药，调节药物释放速率以保证在治疗窗口期内药物浓度稳定等关键问题。前期研究结果表明：如何利用NAA微结构（孔深、孔径、孔隙率等）的变化在同一NAA载体上实现多药物载药、可控释药是一个难题，如何利用外部触发实现较短时间精确定时高剂量给药，并通过光谱监测药物释放也是临床应用的一个难题。本项目针对基于NAA作为非腐蚀性载药、释药系统植入物的关键问题需求进行研究。拟利用电化学阳极氧化，通过实验建立非均匀电场，系统设计NAA的微区纳米结构，得到孔长、孔径、孔隙率、孔形状等参数呈现微区渐变特征的多种纳米结构NAA，对不同条件下NAA表面电流密度分布规律进行理论计算和Comsol软件仿真， 研究非均匀电场下NAA薄膜微区电流密度分布规律，分析微区结构渐变NAA薄膜的形成机理，构建非均匀电场下微结构渐变的NAA形成的理论模型，满足不同载药量、不同药物分子大小的需求，实现多药物同时载药释药，并控制释药速率。同时，通过磁控溅射在不同微结构NAA的纳米孔洞底部和孔壁沉积作为磁响应智能给药触发的 Fe3O4磁性纳米颗粒，制备四周触发型多药物磁响应智能给药、释药植入物载体，研究外加磁场下 Fe3O4磁性纳米颗粒发生靶向、产热和形状改变效应，阐明磁触发释药机理。此外，通过研究体外NAA载药植入物结构色随药物释放量的变化规律，实现利用反射干涉光谱监测药物释放速率，建立药物释放光谱监测系统。技术的新颖性、先进性和独特性：1)理论分析微区结构渐变NAA薄膜形成机理，对非均匀电场下电化学氧化过程进行Comsol有限元仿真模拟，构建非均匀电场下结构连续变化的NAA纳米多孔膜形成的理论模型，解决单一植入体多药物载药、可控释药困难的临床问题。2)得到四周触发型 NAA-Fe3O4磁响应药物植入物，采用体外实验的方法，解决较短时间内提供精确、定时高剂量给药的临床问题，为NAA智能药物释放的临床应用提供实验数据。3)利用药物释放速率对NAA有效折射率的影响，得到NAA结构色的变化与药物释放速率的关系，解决利用反射光干涉光谱监测药物释放速率准确性不高、难以实现药物释放可控的临床问题。

由于传统给药存在给药过量、循环时间短、缺乏选择性和不利的药物动力学等缺点，而且目前使用的药物近90%是疏水性的，不能在血液中溶解，蛋白质、核酸、酶和基因等生物活性物质通过口服或静脉途径给药很容易被代谢降解，无法到达指定的靶点。因此，大量的研究逐渐指向更加有效的药物输送系统，其中局部给药系统(LDDS，localized drug delivery systems )被认为是一种最有希望替代传统给药途径的方法。在局部药物传递系统中关键是选择合适的药物载体和医用植入体，其可以在宿主体内需要治疗的部位提供持续的、可控的局部药物释放，使治疗高效且对患者的副作用最小。近些年来，人们发现纳米多孔氧化铝（NAA）具有良好的生物相容性、可控的孔隙结构、较高的比表面积、优异的理化稳定性、无毒、载药效率高等优点，是装载和释放活性药物的理想储层，已成为当前材料学与药剂学领域的研究热点材料之一。NAA材料用于药物载体和医用植入体，可以封装不同功能的小分子及 DNA、RNA 和蛋白质等大分子药物。前期研究表明，NAA的孔径大小和长度、孔隙率、扩散系数、药物的分子大小、孔隙表面功能等直接影响药物分子在NAA纳米结构孔洞中的载药量和扩散速率。Santos 等人通过阳极氧化方法制备了孔径分别为 65 nm，90 nm，120 nm 和 160 nm 的NAA，以疏水性的抗炎药吲哚美辛为模型药物进行了释药研究，发现NAA中可容纳的载药量与孔径成线性关系，随着孔直径的增大，药物的释放速率增加；而随着孔隙深度的增加，药物的释放量减少，使用高纵横比的纳米孔有利于延长药物的释放时间。这些结果证实了植入体孔隙尺寸的优化对于满足特定要求（如总载药量、药物剂量和 释放时间）至关重要。针对在治疗高血压、艾滋病、疟疾、多发性硬化症等复杂疾病需要多种药物同时给药时，由于对不同药物的剂量和释放时间的需求不同，为临床应用增加了难度。Moom 等人将多种药物分层装入二氧化钛纳米孔洞中，部分解决了多药物装载问题，但是由于纳米孔洞微观结构（孔 径、孔深、孔隙率）的均一性，无法解决药物的同时释放和按需给药的治疗效果。针对药物初期爆炸式释放问题，Fazli 等人提出了初步的解决方案，即采用纳米纤维覆盖NAA表面，可显著降低纳米孔模板的爆炸释放，在一定程度上延长了释放时间。Gong 等人的研究证明了药物释放动力学取决于药物分子的大小，并且可以通过改变NAA孔隙大小来改变药物释放动力学。Rahman 等人提出了利用 Zetos 生物反应器在骨骼中进行体外药物释放的新方法。他们制备了孔径在 30-35 nm、深度为 10-60 um 的NAA植入物，将浸有罗丹明 B 染料的NAA用穿刺法植入骨中，利用实时荧光成像技术测定药物洗脱动力学。实验发现，骨细胞在NAA表面有强烈的生长和粘附反应，组织学检查显示存在活骨细胞，这表明NAA适合临床实践，而且通过控制孔隙长度，可以延长药物释放时间。在临床应用方面，NAA除了为长期治疗提供延长的药物缓释时间和优化药物释放之外，在实际中针对需要立即使用高浓度药物的危急情况（突然的病毒攻击、意外出现炎症、骨髓炎或脓毒性关节炎），需要使用开环、外部触发的传递系统来控制治疗药物的传递，这就要求较短时间内提供精确定时的高剂量给药。到目前为止，还没有找到提供预先确定剂量药物的解决方案。常用的非侵入性药物释放外部触发方式有磁场，超声波和射频。其中外加磁场触发具有可控性好、对身体损伤小等优点被广泛采用。Moom 等人利用磁场作为外部刺激源，触发装载在二氧化钛纳米管（TNT）底部的磁性纳米粒子(MNPs)，刺激药物快速释放。该系统由TNT和药物包裹的聚合物胶束组成，聚合物胶束的顶部充当药物载体，而磁性纳米颗粒位于纳米管的底部。磁刺激释放是应用一个磁场来诱导磁粒子从底部运动，迫使载药胶束在磁场作用下从植入物中释放到PBS中。实验结果表明，在磁场作用下，药物在一段时间 内可以100%释放，但单纯底部磁粒子的诱导还不能满足药物短时间释放这一临床需求。因此，考虑磁性粒子在底部和四周同时诱导来加速药物短时间大剂量的释放就显得尤为重要。随着对载药、释药系统研究的不断深入，人们发现基于NAA平台的药物释放系统面临的问题集中在多药物载药，调节药物释放速率以保证在治疗窗口期内药物浓度稳定等关键问题。前期研究结果表明：如何利用NAA微结构（孔深、 孔径、孔隙率等）的变化在同一NAA载体上实现多药物载药、可控释药是一个难题，如何利用外部触发实现较短时间精确定时高剂量给药，并通过光谱监测药物释放也是临床应用的一个难题。正是这些瓶颈问题制约了靶向给药、可控释药在临床上的应用进展，本项目计划针对目前面临的关键问题，改进研究方法调控NAA微结构（孔深、孔径、孔隙率等）的变化，在同一NAA载体上实现多药物载药、可控释药，利用磁外部触发实现较短时间精确定时高剂量给药，并通过光谱监测药物释放速率。上述研发内容对于加快NAA纳米平台智能药物释放临床应用具有重要意义和潜在的经济效益，其市场不可估量。